Evre IIIB Akciğer Karsinomlu Bir Olguda Eşzamanlı Kemoradyoterapi ile Patolojik Tam Yanıtın Gösterilmesi
Süreyya Sarıhan, Sibel Kahraman, Meral Kurt, Kayıhan Engin
ÖZET
Küçük hücreli dışı akciğer kanserli olguların üçte biri, tanı anında inoperabldır. Radyoterapi, lokal ileri evredeki bu olgularda standart tedavi seçeneği olmuştur. Bu hastalarda, lokal kür oranlarının artırılması sağkalımın artmasıyla ilişkilidir. Son zamanlarda, randomize çalışmalarda eşzamanlı kemoradyoterapinin, Evre ‘II küçük hücreli dışı akciğer karsinomlu hastalarda rezektabiliteyi ve sağkalımı artırabileceği gösterilmiştir. Bunu sağlamanın bir yolu da radyoterapi ile birlikte sitotoksik ajanların düşük dozda, rdyoduyarlaştırıcı olarak kullanılmasıdır. Vinolrebin tartrate, semisentetik bir vinca alkaloididir ve invitro olarak radyoduyarlaştırıcı etkisi olduğu gösterilmiştir.
Anahtar kelimeler: Akciğer kanseri, kemoradyoterapi, vinolrebin, radyoduyarlaştırıcı
SUMMARY
A Case Report: The Pathologic Complete Response Was Observed For a Patient Stage III B Lung Cancer Treated With Sequential Chemoradiotherapy.
One-third of the non-small cell lung cancer is inoperabl at the time of diagnosis. Traditionally, radiation therapy has been the standart therapy of choice for patients with locally-advanced inoperabl non- small cell lung cancer. Improvement of the local cure rate is correlated with a longer survival. Recent randomized trials have shown that concomitant chemoradiotherapy might increase the resectability and survival of patients with stage III non-small cell lung cancer. One of these possibilities is the combination of low doses of cytotoxic agents as a radiosensitizer. Vinolrebine tartrate is a semisynthetic vinca alkaloid that recently also has been shown to act a a radiosensitizer in vitro.
Key words: Lung cancer, Chemoradiotherapy, Vinolrebine, Radiosensitizer.
--------------------------------------------------------------------------------
GİRİŞ
Akciğer kanseri, son yıllarda onkolojik tedavi yaklaşımlarındaki gelişmelere rağmen, insidans ve mortalite açısından halen ilk sıralardaki yerini korumaktadır (1). Yeni kanser olgularının % 15’ini ve tüm kanser ölümlerinin % 28’ini akciğer kanseri oluşturmaktadır (2). Primer tedavinin cerrahi olduğu küçük hücreli dışı akciğer kanserli (KHDK)’nde, tanı anında olguların ancak % 25’i cerrahi rezeksiyona aday bulunmakta ve cerrahi ile 5 yıllık yaşam olasılığı % 40-85 oranında sağlanmaktadır. Olguların % 30-44’ünü oluşturan lokal ileri unrezektabl (E III) hastaların standart tedavisini ise konvansiyonel radyoterapi (RT) oluşturmaktadır (1,3,4,5).
Ancak medyan sağkalım oranlarının 9-13 ay, 2 yıllık sağkalım sonuçlarının ise 15-20 olması, konvansiyonel RT’in standart tedavi modeli olarak yeterli olmadığını düşündürmektedir (4,6,7,8). Lokal kontrolün, sağkalımla ilişkisinin gösterilmesiyle birlikte; lokal kontrol oranlarını artıracak farklı RT şemaları ve birlikte radyoduyarlaştırıcı ajanların kullanımı gündeme gelmiştir (6,9,10,11,12). Son zamanlarda RT ve kemoterapi (KT)’nin birlikte kullanıldığı çok sayıda randomize çalışma yapılmış ve evre III olgularda kemoradyoterapi sonrası cerrahi rezeksiyonun mümkün olabileceği de bildirilmiştir (13,14,15).
Kemoradyoterapi sonrası cerrahi rezeksiyon yapılan ve patolojik tam yanıt elde edilen bir olgumuz nedeniyle KHDAK’de kemoradyoterapi uygulamalarını tartışmayı amaçladık.
OLGU SUNUMU
39 yaşında erkek hasta, Eylül 1996’da göğüs ağrısı, üşüme, ateş şikayetleri ile başvurdu. Akciğer grafisinde solda kitle görülmesi üzerine çekilen toraks bilgisayarlı tomografisinde (BT); sol akciğer üst lob anterior segment, medikal kısımda düzensiz kenarlı yumuşak doku yoğunluğunda kitlesel görünüm, atelektazi, prevasküler lenfadenomegali saptandı (Bakınız: Resim 1). Özgeçmişinde, 25 yıldır günde 20 adet sigara içme öyküsü vardı. Soygeçmişinde, babasının hepatocellüler karsinoma nedeniyle kaybedildiği öğrenildi. Fizik muayenesinde sol akciğer üst lobta solunum seslerinde kabalaşma dışında patoloji saptanmadı. Tam kan ve biyokimyası normaldi, sedimentasyon hızı 8 mm/saat olarak bulundu. Tümör markerlerinden CEA (5.9) yüksek bulundu. Hastaya bronkoskopik biyopsi planlandı ve patoloji sonucu “Yassı epitel hücreli (YEH) karsinom” olarak geldi. Evreleme için uzak metastaz incelemeleri yapılan hastanın; batın ultrasonografisi, kemik sintigrafisi ve beyin MR’ında metastaz saptanmadı. T4N2M0 (E IIIB) olarak evrelendirilen olgu, “Akciğer Tümör Konseyi”nde inoperabl kabul edilerek, eşzamanlı kemoradyoterapi yapılmasına karar verildi. 180 cGy fraksiyonlarla toplam 6480 cGy radyoterapi (RT) uygulanan hastaya RT sırasında eşzamanlı olarak Vinorelbin, haftada bir 20 mg/m2 olmak üzere toplam 8 kez, RT’den 30 dakika sonra intravenöz yolla verildi. Tedavi sırasında her ahfta toksisite değerlendirilmesi yapılan hastada tedavi bitiminde grad 1 deri ve özafagus toksisitesi, grad 2 hematolojik toksisite saptandı.
Olgunun radyolojik değerlendirmesi tedavi bitiminde toraks BT ile yapıldı ve tedavi öncesi tomografisinde izlenen kitle görünümünün tamamen kaybolduğu gözlendi: “Radyolojik Tam Yanıt” (Bakınız: Resim 2). 28/01/1997 tarihli “Akciğer Tümör Konseyi”nde tekrar değerlendirilen olguya operasyon planlandı ve sol akciğer pneumonektomi yapıldı. Patolojik spesmende radyasyona bağlı değişiklikler, çıkarılan 6 adet lenf, gnaglionunda ise benign reaktif hiperplazi bulundu. Olguda “Patolojik Tam Yanıt” elde edildiği görüldü. Daha sonra üç aylık periyotlarla takip edilen olgunun, 19/10/1999 tarihindeki son kontrolünde 36 aydır hastalıksız olarak yaşadığı görüldü.
TARTIŞMA
Lokal ileri evre (E III) akciğer kanserlerinin standart tedaisi konvanrsiyonel RT’dir (1,3,4,5). Ancak konvansiyonel RT ile elde edilen 2 yıllık sağkalım oranlarının % 15-20 olması, hem lokal yinelemeye hem de uzak metastazlara bağlanmaktadır (4,6,7,8,16,17,18). Bu nedenle son yıllarda, KT ve RT’nin birlikte kullanımı ile ilgili pek çok Faz II ve Faz III çalışma yapılmıştır. Bu çalışmalardaki temel düşünce standart tedavi olan RT’ye KT eklenmesiyle sistemik yayılımın önlenebileceği ve lokal kontrolün de artmasıyla sağkalım sonuçlarının daha iyi olacağı şeklindedir (1,19,20). KHDAK’te RT ve KT’nin birlikte kullanımı ile ilgili çalışmalarda iki farklı uygulama sözkonusudur. Bunlardan birincisi “Neoadjuvan KT ve RT”, diğeri ise “Eşzamanlı kemoradyoterapi” çalışmalarıdır (21).
1) Neoadjuvan KT-RT uygulanan iki çalışmada, RT’ye KT eklenmesi ile sağkalım katkısı gösterebilmiştir (Dilman; 2 yıllık sağkalım % 20 ve Arriagada; 2 yıllık sağkalım % 21) (21,22).
Bu iki çalışmada da RT’ye kT eklenmesi ile uzak metastaz oranlarının azaldığı ancak KT’nin lokal tümör kontrolü üzerine katkısının olmaması nedeniyle sağkalımın farklı olmadığı görülmüştür.
2) Eşzamanlı kemoradyoterapi: Bu tip uygulama iki çeşittir: Birinci tipte kemoterapitök ajan, rT ile eşzamanlı olarak standart doz ve zaman aralıklarıyla; ikinci tipte ise radyoduyarlaştırıcı amaçla düşük dozda kullanılmaktadır. Le Chevalier ve arkadaşlarının çalışmasında toplam 353 hasta randomize edilmiştir. Kombine tedavi grubunda 3 kür KT (Vindesin-Lomustin-Sisplatin-Siklofosfamit) sonrası 65 Gy/26 fx/45 gün RT yapılmıştır. Objektif yanıt ve Patolojik tam yanıt; kombine kolda % 31 ve %16; tek başına RT kolunda ise % 35 ve % 20 olarak bildirilmiş ve KT’nin lokal kontrolde önemli olmadığı vurgulanmıştır (23).
Schaake-Koning tarafından yayıha 3 kollu çalışmada; 30 Gy RT ile birlikte günlük 6 mg/m2 sisplatin kolunda 2 yıllık sağkalım, % 26 olmuş ve anlamlı olarak diğer iki gruba üstün bulunmuştur. Bu farkın sisplatinin radyoduyarlaştırıcı etkisiyle oluşan lokal kontrol artışı ile olduğu kabul edilmektedir (10). Yine düşük doz sisplatin kullanılan başka bir çalışmada da 2 yıllık sağkalım % 25 bulunmuştur (11).
RT ve KT’nin eşzamanlı kullanıldığı çok sayıda randomize çalışmada; E III olgularda kemoradyoterapi sonrası cerrahi rezeksiyonun mümkün olabileceği de bildirilmiştir (13,14,15). Eagan; “siklofosfamid-adriamisin-sisplatin” ile eşzamanlı 30 Gy/10 fx RT sonrası % 33 total rezeksiyon ve % 11 patolojik tam yanıt bildirmiştir. Medyan sağkalım 11 ay, 2 yıllık sağkalım ise % 8 bulunmuştur (13). Langer ise, yüksek doz Rt ile (60 Gy/30 fx) eş zamanlı “sisplatin-5 flurourasil-etoposid” kullanmış, % 3 total rezeksiyon ve % 10 patolojik tam yanıt bildirmiştir. Bu çalışmada 2 yıllık sağkalım ise % 38 olmuştur (14). Bonomi ve Faber adlı araştırmacılar ise, “CFE” ile eşzamanlı 40 Gy RT ile % 22 (orijinal hastaların % 12.5’u) patolojik tam yanıt bildirmiştir. Medyan sağkalım 22 ay ve 3 yıllık sağkalım % 34 olmuştur (24).
Rusch ve ark. “CVP” + RT sonrası rezektabilite oranını % 63 olarak bulmuşlardır. KT ve RT’nin birlikte kullanımı rezektabiliteyi artırmış ve tedaviden 3-5 hafta sonra yapılan rezeksiyon sonrası % 21 patolojik tam yanıt ve % 30 nadir mikroskopik rezidü saptanmıştır. 2 yıllık sağkalım % 39 olmuştur (25). Diğer çalışmalarda da, RT+KT kombinasyonları il preoperatif yanıt oranları % 64-83; rezektabilite oranları ise % 43-72 olarak bildirilmektedir (26,27,28).
Vinolrebine tartrate (Navelbin), “mitotik mikrotübül polimerizasyonunun inhibisyonu” yoluyla etkili olan semisentetik bir vinca alkaloididir. Son zamanlarda yapılan Faz I/II çalışmalarda, Evre III-IV KHDAK’de tek başına Vinorelbin ile 30 mg/mg/hafta dozlarla, % 22-33 oranında yanıt oranı bildirilmiştir (12,19,30,31). Vinolrebin’le yapılan çalışmalarda major toksisite granülositopenidir. % 40 oranında bildirilen ve doz kısıtlayıcı olan granülositopeni insidansı, hastaların % 8’inde febril nötropeni nedeniyle hospitalizasyon gekektirmektedir (32). Ancak, 20 mg/m2 dozlarla doz kısıtlayıcı toksisite bildirilmemiştir. In vitro ve in vivo sonuçlar, Vinorelbin’in aynı zamanda radyoduyarlaştırıcı etkisinin de olduğunu göstermiştir. Vinorelbin ve RT’nin eşzamanlı uygulanması ile hücre siklusunun G2/M fazında blok oluşmakta ve radyoduyarlaşılaştırma mümkün olabilmektedir (33,34).
Tanıda inoperabl olduğu halde, eşzamanlı kemoradyoterapi uygulaması ile rezektabl hale gelen v epatolojik olarak da “Tam yanıt” elde edilen bir olgu nedeniyle; eşzamanlı kemoradyoterapiyi tartıştık. Radyoduyarlaş=tırıcı ajanların RT ile eşzamanlı uygulanması lokal kontrolü artırarak, olgulara total cerrahi rezeksiyon olanağı yaratabilmekte, lokal kontrolün sağlanması ile de sağkalım oranlarının artırılması mümkün olabilmektedir.
KAYNAKLAR
1. Emami B, Graham MV, Lung. In: Perez CA, Brady LW, eds. Principles and Practice of Radiation Oncology, 3rd edition, Philadelphia, JB. Lippincott-Raven 1998: 1181-1220.
2. Holmes EC, Livingstone R, Turisi A. Neoplasma of the thorax. In Holland JF, Frei E, Bast RC, eds. Cancer Medicine, Philadelphia, Lea and Febigen 1993: 1285.
3. Ginsberg RJ, Kris MG, Armstrong JG. Cancer of the Lung. In: De Vita VT; Hpellman S, Rosenberg SA. Eds. Cancer, Principles and Practice of Oncology, 4rd edition, Philadelphia, Lippincott Company JB 1993; 673-758.
4. Bomoni P. Combined modality treatment for stage III non-small cell lung cancer. Lung Cancer 1995; 12: 41-52.
5. Curran WT, Stafford PM. Lack of apporent difference in outcome between clinically staged IIIA and IIIB non-small cell lung cancer treated with radiation therapy. J. Clin. Oncol 1990; 8: 409-15.
6. Cox JDT, Azornia N, Byhardt RW. A randomized phase I/II trial of hyperfractionated radiotherapy with total doses of 60. 0 Gy to 79.2 Gy. Report of RTOG 83-11. J Clin Oncol 1990; 8: 1543-1555.
7. Byhardt R, Pajak T, Emami B. A phase I/II stduy to evaluate accelerated fractionation via concomitant boostfor squamous, adeno and large cell adenocarcinoma of the lung: report of RTOG 84-07, Int. Radiat. Oncol. Biol. Phys 1991; 21: 871-878.
8. Johnson DH. Combined modality therapy for unzerektable stage III non-small cell lung cancer, caveat emptar or caveat venditor? J. Natl. Cancer Inst 1996; 88: 1175-6.
9. Saunders MI, Dische S, Grosch E. Experience with CHART. Int. Radiat. Oncol. Biol. Physc. 1991; 21: 871-878.
10. Schaake-Koning C, Vander Bogaert W, Dalesio Of. Effects of concomitant cisplatin and radiotherapy on inoperable non-small cell lung cancer. N. Engl. J. Med 1992; 326: 524-530.
11. Trovo MG, Minatel E, Franching G. Radiotherapy enhanced by cisplatinum in stage III non-small cell lung cancer: A phales II study. Radiother. Oncol 1992; 23: 241-244.
12. Ellen GF, Michaele C, Bruce C. New chemotherapautic agents in non-small cell lung cancer. Semin. Oncol 1993; 20: 185-201.
13. Eagan RT, Ruud C, Lee RE. Pilot study of induction therapy with cyclophosphamide, doxorubicine and cisplatin (CAP) and chest irradiation prior to thoracotomy in initially inoperable stage III non-small cell lung cancer. Cancer Treat Rep 1987; 71: 895-900.
14. Langer CJ, Curran W, Keller SM. Report of phase II trial of concurrent chemotherapy with radical thoracic irradiation (60 Gy), infusional fluoracil, bolus cisplatin and etoposide for clinical stage III a bulky non-small cell lung cancer. I.J. Rad. Oncol. Biol. Physc 1993; 26: 469-478.
15. Weiden PL, Piantadosi S. For the Lung Cancer Study Group: Preoperative chemotherapy and radiation therapy in stage III non-small cell lung cancer. A phase II study of Lung Cancer Study Group. J. Natl. Cancer Inst 1991; 83: 266-273,
16. Ginsberg RJ, Vokes EE- Raber A. Non-small cell lung cancer. In: de Vita VT, Sauset H, Rosenberg S, eds. Cancer: Principles and Practice of Oncology, 5th edition, Philadelphia, Lippincott-Raven, 1997, 858-911.
17. Sause WT, Turrisi A. Principles and application of preoperative and standart radiotherapy for regionally advanced non-small cell lunger cancer. In: Pass HI, Mitchel JB, Johnson DH, Turrisi At, eds. Lung Cancer, Principles and Practice, Ist edition, Philadelphia, Lippincott-Raven, 1996, 697-710.
18. Bishop JF. Scheduling of chemotherapy and radiotherapy in locally advanced non-small cell lung cancer. Lung Cancer 1995; 12: 53-61.
19. Johnson DH, Turrisi AT, Pass HI. Combined modality treatment for locally advanced non-small cell lung cancer. In: Pass HI, Mitchell JB, Johnson DH, Turrisi At, eds. Lung Cancer, Principles and Practice, Ist edition, Philadelphia, Lippincott-Raven, 1996, 863-73.
20. Turrisi AT. Principles of combined radiation therapy and chemotherapy. In: Cox JD. Ed. Moss, Radiation Oncology, Rationale, Technique, Results, 7th edition, St Louis, Mosby 1994, 79-95.
21. Dillman RO, Seagren SL, Propert KJ. A randomized trial of induction chemotherapy plus high dose radiation versus radiation alone in stage III non-small cell lung cancer. N. Engl. J Med 1990; 323: 940-945.
22. Arriagada R, Le Chevalier T, Rehawick C. Cisplatin-based chemotherapy (CT) in patients with locally advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Late analysis of a French randomized trial. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1997; 16:446a.
23. Le Chevalier T, Arriagada R, Quax E. Radiotherapy alone versus combined chemotherapy and radiotherapy in nonresectable non-small cell lung cancer: First analysis of a randomized trial in 353 patients. J. Natl. Cancer Inst 1991; 83: 417-23.
24. Bonumi P, Faber L. Neoadjuvant chemoradiation therapy in non-small cell lung cancer: The Rush University experience. Lung Cancer 1993; 9: 383-390.
25. Rusch VW, Albain KS, Crowly JJ. Surgical resection of stage IIIA and stage IIIB non-small cell lung cancer after concurrent induction chemoradiotherapy. A Southwest Oncology =Group Trial. J. Thorac. Cardiovasc. Surg 1993; 105: 97-106.
26. Deutwsch MA, Leopold KA, Crawford J. Carboplatin, etoposide and radiotherapy followed by surgery for the treatment of marginally resectable non-small cell lung cancer. Cancer Treat Rev 1993; 19(Supp C): 53-62.
27. Bedini Av, Tavecchio L, Milani F. Nonresectable stage IIIA-B lung carcinoma: a phales II study on continuous infusion of cisplatin and concurrent radiotherapy =(plus adjuvant surgery). Lung Cancer 1993; 10: 73-84.
28. Yoneda S, Yamamoto M, Sakura M, Induction chemoradiotherapy followed by surgery for stage III non-small cell lung cancer. J. Clin. Oncol 1993; 23: 173-7.
29. Crawford J. Duke University Medical Center, NC; USA. Update: Vinorelbine (Navelbin) in non-small cell lung cancer. Semin. Oncol 1996; 23(2 Suppl 5): 2-7.
30. Viallet J, Rouesseau P, Souhami L, et al. “A completed phase I/II trial of neoadjuvant chemotherapy with cisplatin and vinorelbine followed by accelerated thoracic irradiation in inoperabl NSCLC” Proc 8th ECCO Eur. J. Cander 1995; 31 A, Suppl 5: A1083, 1995.
31. Doillard JY, Bardett E, Riviere A et al. “Combined modalities treatments for stage IIIB non-small cell lung cancer (NSCLC). Preliminary analysis of a phase II trial” Proc. Am. Soc. Clin. Oncol 1996; 15: A1815.
32. Baldwin PD. Vinorelbine tartrate: a promising new chemotherapeutic agent. J. Intraven Nurs 1996; 19: 16-27.
33. Edelstein MP, Wolfe LA, Dusch DS. Potentiation of radiotherapy by Novelbin (NVB) in a human non-small cell lung cancer (NSCLC) line (Meeting abstract). Proc-Annu-Meet-Am-Assoc-Cancer-Res 1995; 36: A36367.
34. Vokes EE; Haraf DJ, Masters GA. Vinorelbine (Navelbin), cisplatin, concomitant radiation therapy for advanced malignancies of the cehst: A phales I study. Semin. Oncol 1996; 23(2 Suppl 5): 48-52.
Kaynak:
http://www.akcigerarsivi.com/yazilar.asp?yaziid=6&sayiid=1